Nació en Génova, donde estudió con músicos locales. Sus padres fueron Antonio Paganini y Teresa Bocciardo. Empezó a estudiar la mandolina con su padre a los cinco años. A los siete años comenzó a tocar el violín. Hizo su primera aparición pública a los nueve años y realizó una gira por varias ciudades de Lombardía a los trece. No obstante, hasta 1813 no se le consideró un virtuoso del violín. Tuvo como maestros a Giovanni Servetto y Alessandro Rolla. Con dieciséis años era ya conocido, pero no digirió bien el éxito y se convirtió en un jugador que continuamente se emborrachaba. Una dama desconocida lo salvó de esa vida licenciosa para llevarlo a su villa donde aprendió a tocar la guitarra y el piano.
En 1801 compuso más de veinte obras en las que combina la guitarra con otros instrumentos. De 1805 a 1813 fue director musical en la corte de Maria Anna Elisa Bacciocchi, princesa de Lucca y hermana de Napoleón. En 1813 abandonó Lucca y comenzó a hacer giras por Italia, donde su forma de interpretar atrajo la atención de quienes le escuchaban. En 1828 fue a Viena, más tarde a París y en 1831 a Londres. En París conoció al pianista y compositor húngaro Franz Liszt, quien fascinado por su técnica, desarrolló un correlato pianístico inspirado en lo que Paganini había hecho con el violín. En 1833 en la ciudad de París le encargó a Héctor Berlioz un concierto para viola y orquesta; el compositor francés realizó Harold en Italia, pero Paganini nunca la interpretó. Renunció a las giras en 1834.
Fue además tutor del violinista italiano Antonio Bazzini, a quien motivó para que iniciara su carrera como concertista. Su técnica asombraba tanto al público de la época que llegaron a pensar que existía algún influjo diabólico sobre él, porque a su vez su apariencia se notaba algo extraña y sus adelantos musicales eran una verdadera obra de arte. Se decía que en la mayoría de sus apuntes aparecía una nota extraña la cual decía "nota 13". Podía interpretar obras de gran dificultad únicamente con una de las cuatro cuerdas de violín (retirando primero las otras tres, de manera que éstas no se rompieran durante su actuación), y continuar tocando a dos o tres voces, de forma que parecían varios los violines que sonaban. Además en la mayoría de sus espectáculos usaba la improvisación. Esto indica lo cercano que estaba su arte al mundo del espectáculo. Sus obras incluyen veinticuatro caprichos para violín solo (1801-1807), seis conciertos y varias sonatas. Además creó numerosas obras en las que involucraba de alguna manera a la guitarra, exactamente 200 piezas.
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